血管加压素 V 1B 受体拮抗剂有望成为一种新型抗抑郁药

来自日本大正制药有限公司研究总部（Shigeyuki Chaki 等研究人员）针对血管加压素 V 1B 受体拮抗剂能否作为潜在的抗抑郁药的相关研究于 2021 年由牛津大学出版社代表 CINP 出版。

越来越多的证据表明，某些抑郁症患者的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能受损。并且改善 HPA 轴功能障碍的药物已引起关注。精氨酸加压素（AVP）是应激状态下 HPA 轴调节的主要因素之一，AVP 及其受体亚型（V 1B 受体）在抑郁症中的 HPA 轴异常中起关键作用。

基于该假设，已经合成了几种非肽的 V 1B 受体拮抗剂，并且已经在动物和人类中研究了某些 V 1B 受体拮抗剂的功效。至少两种 V 1B 受体拮抗剂（TS-121 和 ABT-436）在降低 HPA 轴亢进或阻断垂体 V 1B 受体的剂量下，有降低重度抑郁症患者抑郁评分的趋势。重要的是，TS-121 对那些基础皮质醇水平较高的患者比基础皮质醇水平较低的患者疗效更明显，这与 V 1B 受体拮抗剂可能对 HPA 轴过度活跃的患者可能更有效的假设相一致。因此，V 1B 受体拮抗剂是用于治疗涉及 HPA 轴功能异常所致的抑郁症的潜在有效方法。

1. AVP 和 V 1B 受体在 HPA 轴调节中的作用

（A）下丘脑室旁核（PVN）中产生的 AVP 和 CRF 分别作用于垂体中的 V 1B 和 CRF 1 受体，以刺激垂体前叶释放 ACTH。在 ACTH 作用下，肾上腺皮质产生皮质醇，该皮质醇穿过血脑屏障并通过高亲和力盐皮质激素受体和低亲和力糖皮质激素受体在大脑中发挥作用。皮质醇在边缘，下丘脑和垂体水平提供负反馈。相反，杏仁核可提高 PVN 中的 CRF 产量。AVP 和 V 1B 受体系统对皮质醇的反馈机制具有较强的抵抗力。在慢性应激下，PVN 中 CRF 神经元中含 AVP 的神经元的比例增加。另外，垂体 V 1B 受体被慢性应激下调，而垂体 CRF 1 受体被慢性应激下调。

（B）V 1B 受体在大脑中表达，包括外侧中隔和杏仁核，并且假定这些核中的 V 1B 受体在情绪调节中起一定作用。

2. AVP-V 1B 受体系统在重度抑郁症中的作用

有相关研究已经证明抑郁症中存在 AVP-V 1B 受体系统。首先，在 MDD 患者中，表面 AVP 在抑郁症患者中被过度激活。重要的是，MDD 患者的 AVP 升高很明显。此外，据报道血浆 AVP 水平与抑郁症期间的皮质醇水平呈正相关。有报道表明 MDD 患者中 V 1B 受体过度活跃。说明 AVP-V 1B 受体系统在重度抑郁症存在重要作用。

3. V 1B受体拮抗剂

迄今为止，已经合成了几种选择性和有效的非肽 V 1B 受体拮抗剂，如：SSR149415。V 1B 受体拮抗剂的抗抑郁样作用及其潜在机制：首先使用原型 SSR149415 证明了 V 1B 受体拮抗剂在动物模型中的抗抑郁样作用。此外，SSR149415 逆转了慢性轻度应激引起的海马神经发生的减少，这与抑郁样行为的逆转相吻合。

4. V 1B 受体拮抗剂治疗 MDD 的临床研究

迄今为止，SSR149415 是首个在临床研究中测试的 V 1B 受体拮抗剂。在经过一系列实验研究得出结果显示使用 ABT-436 在 30 天内获得的症状变化以减弱 HPA 功能的剂量可支持 V 1B 受体拮抗剂作为有效抗抑郁药的潜力。此外，V 1B 受体拮抗剂治疗抑郁症的潜力通过一项 TS 121 试验得到了证实。

通过 Shigeyuki Chaki 等研究人员对 V 1B 受体拮抗剂的研究来看，V 1B 受体拮抗剂有望成为抑郁症患者治疗的福音！

参考文献：Vasopressin V1B Receptor Antagonists as PotentialAntidepressants

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